1 1 1 1 1 Рейтинг 0.00 (0 Голосов)

Несколько лет назад у одного предпринимателя из Австралии возникла, по его мнению, гениальная идея. Он вознамерился купить большое полотно работы Пикассо, порезать его на дюймовые квадратики и продать сотни подлинных «Пикассо» скупым ценителям искусства, получив при этом немалую прибыль. Стоит ли говорить, что «мир искусства» был шокирован. Широко разошедшаяся дурная слава вскоре похоронила эту идею. Никто, кроме самых приземленных, толстокожих и безнравственных филистере не рискнул подвергнуться общественному презрению, сопутствующему покупке такого Пикассо.

Но отчего был так шокирован «мир искусства»? Ведь наш предприниматель делал все честно. Эти квадратики действительно были подлинными Пикассо. Или нет? Я думаю, что причиной столь громогласного возмущения ценителей искусства (помимо прочих более сложных социологических причин) было то, что дюймовые кусочки большого полотна нельзя считать за Пикассо, кто бы ни был их автором на самом деле. Редукциякартины от единого целого к множеству крохотных кусочков уничтожила бы ее суть. Может статься, это верно не для всех картин. Взять Джексона Поллока (JacksonPollock), например. Но идея состоит в том, что, если мы хотим постичь значением смысл вещи, ее нужно рассматривать и изучать в должном мас­штабе.

В современной медицине исследования ведутся в масштабе клетки или еще более мелких клеточных компонентов. Это можно понять. По сравнению с нашим телом клетки устроены достаточно просто, и потому изучать их относительно легко. Имеются также исключительно мощные молекулярные инструменты для внутриклеточного зондирования, и в последние два десятилетия медицинские исследования продвигались в основном благодаря именно этим инструментам.

Но выбираемый из соображений удобства масштаб не обязательно является самым подходящим. Иногда подход, который философ Даниэль Дэннет (DanielDennett) называет «скупым редукционизмом», приводит к утрате понимания сущности исследуемого явления. Именно это происходит при изучении старения на уровне клетки. На первый взгляд очевидно, что ухудшение способностей, таких, к примеру, как скорость бега или острота зрения, как и любое другое проявление старческой слабости, зависит от изменений в разнообразных типах клеток во всех частях тела. В некоторых из связанных со старением изменениях роль может играть непосредственно отмирание клеток, равно как и нарушение конкретных клеточных функций или, возможно, сниженная способность к делению. Однако в 1961 году молодой клеточный биолог Леонард Хэйфлик (LeonardHayflick) вместе со своим коллегой Полем Мурхедом (PaulMoorhead) сделали ряд наблюдений, благодаря которым целое поколение биологов считало, что можно исследовать старение, изучая рост клеток в лабораторных чашках. Все, что они изучали, безусловно, имеет отношение к старению и представляет большой интерес для медицины само по себе. Но все это, столь же безусловно, не является непосредственно старением [37].

В течение пяти десятков лет до 1961 года считалось, что, хотя смерть и неизбежна для животных, клетки, из которых они состоят, в оптимальных лабораторных условиях можно поддерживать живыми и разводить сколь угодно долго, подобно черенкам растений. Распространенность этого взгляда в большой степени была заслугой Алексиса Каррела (AlexisCarrel), нобелевского лауреата и пионера в области методов культивирования клеток. Этот резкий, нетерпеливый и не допускающий возражений человек, уверенный в фундаментальной некомпетентности большинства остальных ученых, гордился тем, что поддерживал жизнь и деление клеток куриного сердца в течение десятилетий. Действительно, благодаря заботам одного из его лаборантов одна из клеточных культур пережила даже самого Каррела. Когда время от времени другие ученые сообщали о неудачах при попытках поддерживать рост клеточных культур, Каррел заявлял, что дело в их ошибках и некомпетентности. Сейчас ясно, что дело было в ошибках и некомпетентности самого Каррела, хотя если быть более снисходительными, то виноваты могли быть его лаборанты, некомпетентные или попросту периодически засевавшие чашки свежими клетками из боязни признаться шефу, что культура погибла.

Но Хэйфлик был уверенным в себе человеком, и его нелегко было подмять ни репутацией Каррела, ни весом прочно устоявшейся за несколько десятилетий парадигмы. Этот чрезвычайноаккуратный экспериментатор обнаружил в опытах с клетками человеческих зародышей, что жизнь нормальных,не раковых, не «трансформированных», или «бессмертных» клеток нельзя поддерживать вечно. Они делятся определенное число раз, а затем их деление прекращается навсегда. Эту ограниченную способность к делению, известную сегодня как «предел Хэйфлика», он интерпретировал как старение на клеточном уровне. В конечном счете было предположено, что причиной как прекращения деления клеток, так и старением в целом является постепенный износ сложного аппарата клеточного деления. Бездеятельные клетки в чашке были подобны мертвым организмам. И в самом деле, вскоре после прекращения деления клетки начинали умирать. Таким образов наблюдение за клетками от их исходного, энергичного и активного состояния, вплоть до последнего деления аналогично наблюдению за человеком или животным от первых дней жизни и до смерти. Впоследствии Хэйфлик обнаружил, что клетки, взятые у взрослых, делятся меньшее число раз, чем клетки зародышей, а клетки относительно долгоживущих видов животных делятся большее число раз по сравнению с клетками организмов, чей век недолог, что также говорило в пользу его интерпретации. На тот момент данная теория была настоящей находкой и выглядела абсолютно правдоподобно. Проблема старения и все связанные с ней парадоксы, наконец, были у нас в руках и были доступны экспериментальному изучению.

Прежде чем идти дальше, позвольте подчеркнуть, что данная теория клеточного старения - механистическая, а не каузальная. Таким образом, она не составляет конкуренции прочим каузальным теориям.

Так почему я считаю, что феномен Хэйфлика не является старением, но лишь относиться к нему? Что на самом деле фундаментальная сущность процесса старения не сводится к пределу Хэйфлика, как утверждается в серьезных медицинских учебниках, она ускользнула из-за уменьшения масштаба ее изучения?

Первый и самый очевидный момент: нет доказательств, подтверждающих то, что феномен, который мы называем старением, является следствием прекращения деления клеток. Возьмем какой-нибудь достаточно общий признак старения, например потерю примерно одного процента мышечной силы в год, происходящую по мере старения [38]. С возрастом мышцы слабеют не оттого, что мышечные клетки перестают делиться. Они вообще не делятся после того, как полностью сформируются в процессе развития. (Размер мышц возрастает при нагрузках и упражнениях не потому, что появляются новые клетки, а потому, что имеющиеся клетки увеличиваются в размерах.) Старческая мышечная слабость вызвана смертью части мышечных клеток и снижением способности к сокращению у оставшихся. Кроме того, люди обычно не умирают оттого, что их клетки перестали делиться; если уж на то пошло, они зачастую умирают из-за бесконтрольного и неуместного деления клеток (то есть от рака).

Это не значит, что люди не могут умереть или заболеть от того, что деление их клеток ограниченно. Следует отметить, что некоторые недавние исследования указывают на то, что ограниченность деления клеток может тормозить заживление участков артерий, повреждаемых вследствие турбулентного тока крови [39]. Кроме того, наша иммунная система нуждается в быстром и обильном клеточном делении, и ограничение потенциала деления может вносить свой вклад в понижение иммунитета у пожилых людей. Но играет ли этот фактор роль во всех изменениях, связанных со старением: в мышцах, в глазах и в мозге?

К тому же недавно было выяснено еще несколько фактор про эти более-не-делящиеся клетки. Они, например, не обязательно умирают, как только прекращается деление. Хотя в ранних исследованиях наблюдалась смерть клеток вскоре после остановки деления, улучшение условий их культивирования показали, что такое происходит не всегда. В культуре клетки могут жить по крайней мере несколько лет после прекращения деления. Да и потом это обычно происходит не из-за непоправимых повреждений клеток, а из-за загрязнения культуры. Кроме того, сейчас мы знаем, что главные функциональные изменения в этих клетках (в частности, активное включение генов, подавляющих клеточное деление), по всей видимости, являются частью их нормальной жизнедеятельности, а не результатом накопления повреждений. Повреждений судя по всему, не служат определяющим фактором прекращения деления, хотя и могут его ускорить. Гены, подавляющи репликацию клеток, включаются даже в некоторых зародышевых клетках, то есть еще до того, как началось старение, а не только в клетках взрослых или престарелых. Кроме того, если потеря клетками способности к делению действительно равнозначна старению, то зачем эволюция создала активный механизм, запускающий такой необратимый и разрушительный процесс, как старение? Кроме ошибочных аргументов типа «блага-для-вида», в голову не приходит хоть сколько-нибудь путных вариантов.

Но если потеря клетками способности делиться не является старением, то чем же она является? И как объяснить наблюдения, согласно которым клетки, взятые из короткоживущих организмов или из взрослых особей, по всей видимости, находятся ближе к концу периода активного деления, чем клетки из долгоживущих организмов или зародышевые клетки?

На эти вопросы можно ответить в рамках теории эволюции. Чтобы процветать в дарвиновском смысле этого слова, животным необходимо добиться успеха как минимум в двух вещах. Им необходимо развиться от одной клетки - оплодотворенного яйца до нормального взрослого тела, состоящего из миллиардов клеток, а также им надо избежать преждевременной смерти от болезней. Ограниченная способность к размножению играет ключевую роль в обоих пунктах.

Попробуйте представить, что вам надо создать сложную форму человеческого тела посредством повторяющегося деления того, что изначально являлось единичной сферической клеткой. В итоге должны появиться такие длинные образования, как руки и пальцы, а также мешкообразные легкие, желудок, мочевой пузырь, не говоря уже о лунном пейзаже складок мозга. Единственный способ добраться оттуда (от яйцеклетки) сюда (до человеческого тела) - это заставить одни клетки делиться астрономическое количество раз (но не бесконечно), деление других остановить на достаточно ранних стадиях, а третьи и вовсе обречь на безвременную гибель. Ограничение клеточного деления является одним из необходимых условий правильного развития. Так что неудивительно, что зародышевые гены активируются, чтобы остановить деление в некоторых частях тела. С другой стороны, когда полностью сформировано взрослое тело, главной угрозой продолжению выживания становится рак - неконтролируемое и неуместное деление клеток. Разве не мудро было бы со стороны эволюции изобрести надежную систему ограничения способности к делению, чтобы держать клетки взрослой особи под контролем?

Если рассматривать предел Хэйфлика как важнейший аспект роста и развития и как защитный механизм против рака, то можно объяснить примеры, столь убедительно на первый взгляд иллюстрирующие связь между старением и ограниченностью клеточного деления. Взрослые особи, истратив большую часть своего потенциала клеточного деления в процессе роста, предположительно будут иметь меньшую способность к делению. Поэтому по сравнению с зародышевыми клетками клетки взрослых организмов способны на меньшее количество делений в лабораторной чашке. Сходным образом долгоживущие виды (представители которых обычно также и более крупные по размеру) нуждаются в большем количестве делений, чем короткоживущие виды (представители которых обычно мелкие), так как крупные долгоживущие животные типа слонов состоят из гораздо большего числа клеток, чем короткоживущие животные типа мышей, хотя и те и другие начинают жизнь с одной яйцеклетки.

Предел Хэйфлика имеет отношение к старению, хотя и не являясь им, из-за своей роли в предотвращении рака. Одна наиболее общих и неизбежных проблем старения у сложных животных от лягушек и ящериц до мышей и людей - это рак. Понимание того, как природа ограничивает деление клеток, помогает нам понять, как может развиваться рак, и в итоге поможет научиться предотвращать его развитие.

Не так давно был в подробностях выяснен один из существующих в природе вариантов такого ограничения способ, которым клетки ведут учет количества своих делений с тем, чтобы поделиться достаточное для выполнения своей задачи число раз, но при этом не допустить неограниченного «ракового» деления. Ключевую роль в этом, по всей видимости, играют так называемые теломеры и фермент теломераза. Теломеры находятся на концах всех наших хромосом. Он представляют собой короткие последовательности так называемой «мусорной» ДНК, повторенные от сотен до тысяч раз; до последнего времени считалось, что они ни для чего не нужны, кроме предотвращения слипания концов хромосом. Когда клетка делится, все ее хромосомы удваиваются, так что каждая из дочерних клеток получает в точности такой же набор генов, что и у родительской клетки. Однако из-за особенностей механизма репликации ДНК одна из цепей не может быть воспроизведена до самого конца. Следовательно, на самом деле с каждым делением хромосомы становятся короче, как будто с концов от них откусываются маленькие кусочки. И наличие теломер оказывается полезным, так как уменьшение в размерах этих длинных, не имеющих специального назначения последовательностей ДНК не сказывается на работе клетки. Весьма интересно, что, судя по всему, длина теломер имеет критическое значение для процесса остановки клеточного деления, потому что когда теломера укорачивается до определенного предела, это активирует гены, ответственные за прекращение клеточного деления. Таким образом, количество делений, на которое способна клетка, по всей видимости, определяется изначальной длиной ее теломер.

Однако эта изящно задуманная надежная система иногда оказывается не столь надежной, потому что не все клетки могут позволить себе ограниченный потенциал делений. Половые клетки (сперматозоиды и яйцеклетки), например, должны быть способны делиться вечно, потому что половые клетки наших родителей после слияния не только делятся бессчетное количество раз в процессе нашего формирования, но также дают начало и нашим половым клеткам. Сходным образом наши половые клетки после бессчетного количества делений дают начало половым клеткам наших сыновей и дочерей. Если бы в половых клетках не было какого-то специального механизма, предотвращающего укорачивание теломер, то у каждого следующего поколения теломеры становились бы короче, чем у предыдущего, до тех пор, пока размножение не прекратилось бы из-за невозможности воспроизведения половых клеток. Решению этой проблемы в половых клетках служит фермент теломераза.

Теломераза наращивает укоротившиеся после деления концы теломер и таким образом обеспечивает неограниченную пролиферацию клеток. Гены, отвечающие за продукцию теломеразы, обычно выключены в клетках, которым способность делиться бесконечно не нужна; в половых клетках они включены. Это и есть наша ахиллесова пята, потому что повреждение генов, подавляющих продукцию теломеразы в нормальных клетках, отпускает тормоза. После этого клетка может стать паровозом, несущимся под откос.

«Положительная» сторона этих открытий, притягивающая к теломеразе интерес онкологов, заключается в том, что если мы сможем найти способ с помощью медицинских средств отключать теломеразу, это может позволить нам останавливать рост раковых образований, используя один из продуктов нашего собственного тела[40].

Но вернемся к старению. Хотя некоторые ученые продолжают настаивать на том, что клеточное старение - это и есть собственно старение, сегодня они представляют собой осажденное меньшинство. На торжественном праздновании, посвященном тринадцатой годовщине публикации исходной статьи Хэйфлика и Мурхеда, геронтолог Джорж М. Мартин(George М. Martin) провел неформальный опрос. Его интересовало, сколько из присутствовавших ученых, многие из которых посвятили значительную часть своей профессиональной карьеры изучению предела Хэйфлика, считали, что ограниченное деление клеток - это физиологическая норма, а сколько считали, что это - разрушительный и патологический процесс, каковым является старение. Только двое из всех опрошенных согласились, что ограниченное деление клеток является старением; подавляющее большинство полагали, что это нормальный физиологический процесс, хотя и представляющий исключительный интерес. И как минимум один из двух уклонистов впоследствии признался мне за ужином, что изменил свою точку зрения.

Источник: Остад С.Н. Почему мы стареем: О парадоксальности жизненного пути. Москва, АСК-Пресс книга, 2011 г, стр. 82-90

Что надо знать об артериальном давлении?

Главная причина долгожительства

Загар загару - рознь

 


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить